一直以來(lái)，我們從來(lái)不認(rèn)為孩子出生時(shí)的啼哭意味著什么，相反，產(chǎn)房中的哭聲對(duì)于新媽咪和醫(yī)生來(lái)說(shuō)都是一種安慰，它給大家?guī)?lái)的是欣慰的微笑。然而，孩子的啼哭真的沒(méi)有含義嗎？他們能感知疼痛嗎？如何能讓寶貝減少痛感？其實(shí)，孩子已經(jīng)用很多形式表達(dá)了他們對(duì)疼痛的感知，像哭鬧，面部表達(dá)（面部脹起，出現(xiàn)褶皺，擠眼睛，皺眉頭，下巴顫動(dòng)），身體的移動(dòng)（身體會(huì)痙攣，試圖逃開，搖晃手臂，用手推開，用一條腿去蹬另一條腿），這些動(dòng)作的發(fā)生都是孩子感受到了疼痛，只是很多時(shí)候被我們忽略掉了。國(guó)內(nèi)外不少研究表明，兒童疼痛對(duì)他以后的生長(zhǎng)發(fā)育起到了很嚴(yán)重的影響。根據(jù)研究表明，我們對(duì)于兒童的疼痛存在三個(gè)相當(dāng)嚴(yán)重的誤區(qū)和認(rèn)知：^[10]

誤區(qū)一：嬰幼兒感受不到疼痛。

上個(gè)世紀(jì)七十年代醫(yī)學(xué)界有一種盛行的觀點(diǎn)：嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)不成熟，對(duì)于痛覺(jué)有識(shí)別與表達(dá)的障礙。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)有足夠的科學(xué)研究顯示：嬰幼兒的痛覺(jué)傳導(dǎo)在解剖學(xué)和功能方面均已完備。與成年人一樣，嬰幼兒可由無(wú)髓鞘的C纖維傳導(dǎo)外周痛覺(jué)信息。A一δ纖維無(wú)完整髓鞘，并且在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟前，對(duì)傳人的刺激往往會(huì)產(chǎn)生夸大的疼痛過(guò)敏反應(yīng)。嬰幼兒比成人有更多的皮膚神經(jīng)末梢，對(duì)疼痛的感知比年長(zhǎng)兒和成人更彌漫、強(qiáng)烈和持久。

誤區(qū)二：胎齡越小，痛感越弱。

以往人們認(rèn)為：嬰幼兒可能由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼不成熟而導(dǎo)致他們對(duì)于疼痛的反應(yīng)減少。而今越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)：早產(chǎn)兒對(duì)于疼痛比足月兒更為敏感。

誤區(qū)三：嬰幼兒疼痛是暫時(shí)性的。

嬰幼兒會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的疼痛作用，重復(fù)的傷害性刺激可導(dǎo)致慢性疼痛綜合征。最新證據(jù)顯示，反復(fù)疼痛刺激會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期影響。

參考文獻(xiàn)：張小英（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心），新生兒疼痛研究進(jìn)展.中華護(hù)理學(xué)會(huì)第2屆護(hù)理學(xué)術(shù)年會(huì)——國(guó)際兒科護(hù)理學(xué)術(shù)研討會(huì)暨全國(guó)兒科護(hù)理學(xué)術(shù)交流會(huì)議論文匯編(2010).

以下是小編（佑好，公眾號(hào)：佑創(chuàng)偉業(yè)）查詢到的南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院對(duì)新生兒疼痛對(duì)兒童行為發(fā)育的影響和機(jī)制的研究成果，詳細(xì)描述了疼痛對(duì)新生兒成長(zhǎng)發(fā)育的影響。

新生兒疼痛對(duì)兒童行為發(fā)育的影響和機(jī)制研究進(jìn)展

夏冬晴，陳夢(mèng)瑩，李曉南

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院兒童保健科，江蘇 南京210008

摘 要： 臨床調(diào)查顯示，入住NICU的新生兒，尤其是早產(chǎn)兒暴露于頻繁的致痛性操作，這些未予任何干預(yù)的疼痛刺激對(duì)兒童遠(yuǎn)期健康的影響已引起兒科醫(yī)師越來(lái)越多的關(guān)注?；谛律鷥涸缙诮?jīng)歷大量致痛性操作的現(xiàn)狀和生命早期腦發(fā)育的可塑性，本文將綜述新生兒疼痛對(duì)兒童行為發(fā)育的影響和機(jī)制兩方面的研究現(xiàn)狀，為新生兒疼痛的早期預(yù)防和干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞： 新生兒疼痛；行為發(fā)育；早期生命；應(yīng)激

中國(guó)每年約有117萬(wàn)早產(chǎn)兒出生，占全球總早產(chǎn)兒出生率的7.8％^［１］。這些早產(chǎn)兒在住院期間因診療需要，經(jīng)歷了大量的致痛性操作。既往認(rèn)為新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不健全，對(duì)疼痛不敏感，故對(duì)其未予重視。直到1987年Anand等^［２］首次提出新生期疼痛會(huì)對(duì)兒童產(chǎn)生不良影響，新生兒疼痛逐漸引起人們的關(guān)注。

1 新生兒疼痛的定義

1986年國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)(International Asscociation for the Study of Pain,IASP) 正式將^“疼痛^”定義為“一種不愉快的感覺(jué)和伴有實(shí)際或潛在組織損傷的情緒體驗(yàn)，或是一種傷害”^［3］。因新生兒不能表達(dá)疼痛，繼而疼痛被重新定義為：在個(gè)體發(fā)育早期出現(xiàn)的、提供保護(hù)目的并防止組織損傷的信號(hào)系統(tǒng)。

2 新生期疼痛的來(lái)源與管理現(xiàn)狀

早產(chǎn)兒，特別是超低出生胎齡兒(extremely low gestational age,ELGA)。在出生后需要在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit,NICU)進(jìn)行治療。其診療措施包括頻繁、反復(fù)的致痛性操作，如足底穿刺、動(dòng)靜脈穿刺或置管、氣管插管、氣管內(nèi)吸引和腰椎穿刺等。這些操作給脆弱的生命帶來(lái)反復(fù)的操作性疼痛，多中心的流行病學(xué)調(diào)查顯示：歐美發(fā)達(dá)國(guó)家新生兒住院期間經(jīng)歷了50～90次致痛性操作^［４］；作者前期研究也顯示，早產(chǎn)兒在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)經(jīng)歷了100次中至重度的致痛性操作^［５］。

雖然國(guó)際上有推薦的新生兒疼痛管理策略，甚至美國(guó)、加拿大等國(guó)家將操作性疼痛的日常干預(yù)措施納入了臨床工作指南，但只有36.6％的致痛性操作得到鎮(zhèn)痛處理^［４］；在中國(guó)，由于尚未建立新生兒疼痛管理指南，加上懼怕與鎮(zhèn)痛藥有關(guān)的不良反應(yīng)，長(zhǎng)久以來(lái)新生兒疼痛得不到及時(shí)處理^［５］。這些未經(jīng)干預(yù)的疼痛經(jīng)歷，對(duì)生理情況不穩(wěn)定的新生兒的腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可能產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。

3 新生期疼痛對(duì)行為發(fā)育的影響

生命早期是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，而早產(chǎn)兒由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善導(dǎo)致其更易損傷。新生兒，尤其是接受大量致痛性操作的早產(chǎn)兒和危重兒，對(duì)包括疼痛在內(nèi)的一系列急性應(yīng)激，會(huì)產(chǎn)生以內(nèi)分泌、免疫、植物神經(jīng)和行為改變?yōu)樘卣鞯倪m應(yīng)性改變，進(jìn)而造成近遠(yuǎn)期不良影響。

3.1 近期行為的改變 早期疼痛刺激環(huán)境下，新生兒表現(xiàn)為生理指標(biāo)、應(yīng)激激素水平、行為方式、哭聲方式、臉部表情和睡眠狀態(tài)等一系列改變^［６］。自主生理反應(yīng)的改變包括心率、血壓、血氧飽和度、呼吸、顱內(nèi)壓及心律等改變；行為變化包括哭聲、面部表情、呻吟、肢體活動(dòng)及行為狀態(tài)（如睡眠和食欲）改變^［７］。

3.2 遠(yuǎn)期行為的改變 如果疼痛持續(xù)或反復(fù)，這些未經(jīng)干預(yù)的疼痛和應(yīng)激刺激可產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒期反復(fù)疼痛不僅影響日后的疼痛行為反應(yīng)，還將導(dǎo)致行為發(fā)育遲緩和情感認(rèn)知紊亂及成年后社會(huì)表型改變^［８］。

生后早期反復(fù)、多次疼痛刺激會(huì)引起疼痛敏感性的變化，包括痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)減退。經(jīng)歷反復(fù)疼痛刺激的足月兒對(duì)后繼疼痛刺激反應(yīng)增強(qiáng)^［９］，而早產(chǎn)兒對(duì)后繼疼痛刺激反應(yīng)減弱^［10］。這種疼痛敏感性改變不僅出現(xiàn)在新生兒期及嬰幼兒期，甚至可持續(xù)至學(xué)齡期和青少年期，最終可能導(dǎo)致慢性疼痛綜合征形成^［11］。

臨床調(diào)查顯示，新生兒期針刺性疼痛數(shù)量的增加，造成嬰兒認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能下降，焦慮、抑郁、退縮等內(nèi)向性行為增加^［12］；同時(shí)，在學(xué)齡期出現(xiàn)智力水平降低，腦相關(guān)功能區(qū)微結(jié)構(gòu)異常^［13］。早期疼痛刺激和環(huán)境應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒認(rèn)知缺陷，學(xué)習(xí)障礙，運(yùn)動(dòng)能力減弱，注意力－多動(dòng)障礙和社會(huì)心理問(wèn)題。動(dòng)物研究也證明，早期經(jīng)歷反復(fù)針刺性疼痛表現(xiàn)出焦慮、警覺(jué)、退縮樣行為^［14］；經(jīng)歷新生期炎性疼痛的大鼠在成年期表現(xiàn)出應(yīng)激敏感性下降以及海馬依賴的記憶受損^［15］。

4 新生期疼痛刺激產(chǎn)生不良影響的可能機(jī)制

生命早期不良環(huán)境刺激如宮內(nèi)發(fā)育不良或營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、母子分離等會(huì)引起人類大腦生物表型的改變及其成年后社會(huì)表型的變化。與之相似，疼痛刺激也同樣影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和應(yīng)激反應(yīng)，其可能涉及的機(jī)制如下：

4.1 新生兒痛覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)的神經(jīng)解剖學(xué)發(fā)育  也已證明，新生兒在出生時(shí)即對(duì)疼痛敏感，甚至過(guò)敏，這與新生兒痛覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)特殊性有關(guān)^［16］：新生兒的A－δ纖維無(wú)完整的髓鞘，對(duì)傳入的疼痛刺激會(huì)產(chǎn)生夸大的疼痛過(guò)敏反應(yīng)；外周痛覺(jué)感受器發(fā)育不成熟，興奮閾值低，較低的疼痛刺激即可上傳至中樞；下行疼痛抑制通路發(fā)育晚，閾值高，對(duì)疼痛刺激會(huì)出現(xiàn)夸大和泛化的全身反應(yīng)。而痛覺(jué)傳導(dǎo)通路在嬰幼兒期仍然處于發(fā)育階段，具有可塑性，外界的疼痛刺激會(huì)影響到痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的發(fā)育和成熟^［17］。

4.2 突觸可塑性改變 生命早期是腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，嬰兒大腦具有很強(qiáng)的可塑性和修復(fù)力，即大腦可以被環(huán)境或經(jīng)驗(yàn)所修飾，具有在外界環(huán)境或經(jīng)驗(yàn)的作用下不斷塑造其結(jié)構(gòu)和功能的能力^［18］。適當(dāng)?shù)呢S富環(huán)境刺激可以促進(jìn)嬰兒大腦的發(fā)育；相反，不良刺激可造成神經(jīng)突觸可塑性受損。觀察孕期持續(xù)應(yīng)激母鼠的子代發(fā)現(xiàn)其在成年期空間學(xué)習(xí)記憶受損伴隨海馬突觸可塑性相關(guān)受體(N-methyl-Daspartic acid receptor,NMDA)受體亞型NR1和NR2B表達(dá)的減少^［19］；在早期炎性疼痛模型中也發(fā)現(xiàn)，生后炎性疼痛刺激后，小鼠在成年期出現(xiàn)疼痛增敏伴隨海馬NM－DA受體亞型NR1、GluN2C表達(dá)減少^［20］。

4.3 下丘腦－垂體－腎上腺軸適應(yīng)性改變 下丘腦－垂體－腎上腺（hypothalamic-pituitar-adrenal axis，HPA）軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生物體應(yīng)激反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素水平。大量研究證明，早期生命不良應(yīng)激，如虐待、母子分離、不良養(yǎng)育行為等可致HPA軸改變^［21］：海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)降低，負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，使腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子過(guò)度釋放，外周血中糖皮質(zhì)激素水平升高，對(duì)應(yīng)激反應(yīng)過(guò)度。進(jìn)一步，本課題組研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒在反復(fù)疼痛刺激后血漿皮質(zhì)醇濃度降低，并與疼痛刺激次數(shù)密切相關(guān)；Grunau等^［22］也發(fā)現(xiàn)，早期疼痛經(jīng)歷使早產(chǎn)兒外周皮質(zhì)醇下降持續(xù)到生后3月，在生后8月及18月時(shí)則出現(xiàn)明顯的皮質(zhì)醇水平增高。

4.4 中樞5－羥色胺改變5－羥色胺 （serotonin，5－HT）作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如下丘腦、邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)，直接參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育和情緒、精神活動(dòng)。急慢性應(yīng)激均可引起中樞5－HT功能改變，從而產(chǎn)生抑郁焦慮樣表現(xiàn)、學(xué)習(xí)記憶功能減退等^［23］。進(jìn)一步，海馬區(qū)的5－HT可以對(duì)海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，參與調(diào)節(jié)HPA軸。早期生命不良應(yīng)激會(huì)對(duì)中樞5－HT功能造成影響：兒童期受虐應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致成年大腦5－HT功能的降低^［23］；有關(guān)斷乳后社會(huì)隔離研究也顯示早期應(yīng)激對(duì)5－HT系統(tǒng)活動(dòng)的持續(xù)影響，例如社會(huì)隔離降低大鼠海馬5－HT水平，減少大鼠海馬的5－HT 能神經(jīng)投射^［25］。

4.5 表觀遺傳學(xué)的改變  Barker^［26］提 出 的DOHaD理論（development origins of adult health and disease）為早期不良環(huán)境刺激導(dǎo)致的遠(yuǎn)期健康損害的病理機(jī)制提供了新的思路：“當(dāng)各種不利因素作用于某個(gè)器官發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，將引起其結(jié)構(gòu)或功能的長(zhǎng)期以至終生的影響，即使脫離不良環(huán)境其影響也難以改變，即程序化改變”。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)改變?cè)谔喊l(fā)育期最為明顯。在胎兒期和新生兒期，DNA 的甲基化程度可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，高甲基化抑制基因的表達(dá)，低甲基化促進(jìn)基因的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，與同齡足月兒相比，早期經(jīng)歷疼痛刺激的早產(chǎn)兒5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白啟動(dòng)子區(qū)的甲基化更為顯著，更易產(chǎn)生抑郁樣表現(xiàn)^［27］；早期經(jīng)歷疼痛刺激的大鼠出現(xiàn)HPA程序化改變。由此提示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期經(jīng)歷反復(fù)疼痛刺激會(huì)引起表觀遺傳的修飾異常，最終改變個(gè)體表型。

5 新生期疼痛的潛在干預(yù)策略及機(jī)制

臨床上常見的疼痛干預(yù)藥物有阿片類鎮(zhèn)痛藥物、非阿片類藥物和局部麻醉藥物等。藥物干預(yù)因其副作用和適用范圍，臨床應(yīng)用有很大局限性。

非藥物干預(yù)包括體位療法、撫觸、聽覺(jué)和嗅覺(jué)療法、非營(yíng)養(yǎng)性吮吸和母乳吸吮等，上述干預(yù)措施更加容易得到家長(zhǎng)的配合。體位療法是一種以體位刺激緩解疼痛的方式，能夠顯著降低致痛性操作引起的疼痛，尤其對(duì)氣道吸引產(chǎn)生的疼痛效果明顯^［28］。聽覺(jué)療法和嗅覺(jué)療法均是通過(guò)模擬母親子宮環(huán)境來(lái)緩解新生兒的疼痛，可改善嬰兒在致痛操作中生理行為的穩(wěn)定性，并減少疼痛反應(yīng)^［29］。非營(yíng)養(yǎng)性吸吮（non-nutritive sucking，NNS）是目前使用最多的安撫措施，可以減輕早產(chǎn)兒的激惹狀態(tài)，穩(wěn)定生理行為^［30］；同時(shí)可使患兒處于安靜狀態(tài)，起到撫慰效果。

這些非藥物干預(yù)的機(jī)制可用Melzack等^［31］提出的閘門控制學(xué)說(shuō)（gate control theory）解釋：當(dāng)某些輕觸、揉搓、按摩刺激時(shí)，興奮Aδ纖維，促使膠質(zhì)區(qū)抑制性中間神經(jīng)元興奮，關(guān)閉閘門，抑制背角投射神經(jīng)元活動(dòng)，從而阻遏或減少傷害性信息向高位中樞傳遞，使疼痛緩解。同時(shí)多種感覺(jué)干預(yù)刺激可激活大腦皮層系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)的抑制下行通路，阻斷痛覺(jué)刺激向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入^［32］。干預(yù)的刺激越強(qiáng)，更易阻斷疼痛傳導(dǎo)。因此多模式的干預(yù)方式，如袋鼠式護(hù)理、母乳喂養(yǎng)、NNS，這些包含多感官的干預(yù)，比單一模式干預(yù)更有效。

干預(yù)手段如口服蔗糖、撫觸等可促進(jìn)中樞阿片樣物質(zhì)的釋放，或激活腦神經(jīng)肽系統(tǒng)，促進(jìn)壓力適應(yīng)能力發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用^［33］?？诜崽悄艽龠M(jìn)中樞分泌內(nèi)啡肽產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，即使運(yùn)用內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮也無(wú)法抵消該作用^［34］。另外，NNS、糖水?dāng)z入和母乳吸吮均可通過(guò)刺激口腔觸覺(jué)受體提高疼痛閾值，促進(jìn)內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制遞質(zhì)釋放，并能降低周圍神經(jīng)的敏感性^［35］。這些因素共同減弱了疼痛化學(xué)物質(zhì)的傳導(dǎo)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

6 總結(jié)與展望

新生兒疼痛發(fā)生在個(gè)體最脆弱、內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定、外環(huán)境不能適應(yīng)的時(shí)期，也是機(jī)體各系統(tǒng)特別是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。關(guān)注兒童，尤其新生兒期疼痛對(duì)遠(yuǎn)期行為發(fā)育健康的影響，積極開展新生兒疼痛機(jī)制的研究，推動(dòng)中國(guó)新生兒疼痛管理指南的制定應(yīng)成為未來(lái)兒科尤其是新生兒和兒童保健工作的一個(gè)重要方向。

佑好鎮(zhèn)痛器是國(guó)內(nèi)獨(dú)家專利產(chǎn)品，在肌注、疫苗注射時(shí)能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，立即起效，純物理作用，無(wú)任何毒副作用，作用原理就是文末提到的Melzack等^［31］提出的閘門控制學(xué)說(shuō)（gate control theory），但是鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于文中提到的其他非藥物干預(yù)手段。

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